Tumori e differenze di genere - parte 1

Sono Paola Matarrese, lavoro all'Istituto Superiore della Sanità dove mi occupo di tumori, in particolare degli aspetti cellulari e moleculari.

Il tumore (dal latino ‘tumor’, rigonfiamento), in patologia, indica una massa di tessuto che cresce in eccesso e/o in modo scoordinato rispetto al tessuto circostante, e che persiste in questo stato di proliferazione anomala anche quando gli stimoli che l'hanno indotta sono cessati. Questa è la definizione coniata da Allan Willis e che è accettata a livello internazionale e anche dalle “NIH”. Malattia oncologica-Tumore-Cancro-Neoplasia vengono utilizzati come sinonimi. “Malattia oncologica” fa riferimento al termine “ònkos” greco, che come tumor in latino significa rigonfiamento. La parola “cancro” fa riferimento alla morfologia del tumore, in particolare del tumore maligno, che appare ramificato come le tenaglie di un cancro appunto, dal quale prende il nome, mentre la parola “neoplasia” si riferisce ad una formazione nuova che prima era inesistente nel tessuto e che indica appunto la nascita di un tumore. Il cancro è una malattia molto antica; la prima testimonianza scritta che riguarda il cancro è datata intorno al 3000 a. C.  ed è citata, come malattia, nel più antico trattato di medicina: “Il Papiro” di Edwin Smith che descrive il cancro della mammella.

Tuttaviail cancro è sempre esistito nella storia umana. Il cancro è un insieme di centinaia di malattie diverse, ora lo sappiamo, tutte caratterizzate da un'abnorme crescita cellulare svincolata dai normali meccanismi di controllo. L'omeostasi di un tessuto è legata ad un equilibrio tra proliferazione cellulare, differenziamento, morte e sopravvivenza; quando prevale uno di questi meccanismi, o più di uno di questi meccanismi sono alterati nella loro regolazione, si origina un tumore. Generalmente le cellule tumorali sono caratterizzate da un minor differenziamento, una maggiore proliferazione e sopravvivenza agli stimoli lesivi e forme di resistenza a vari tipi di morte. Il processo di trasformazione di una cellula normale in cellula neoplastica avviene attraverso numerose tappe. Noi adesso sappiamo che sono necessarie almeno sei mutazioni specifiche di una cellula normale affinché si trasformi in cellula tumorale. Il normale tasso di mutazione di una cellula è intorno a 107 per ogni gene e il numero di geni per cellula è intorno 106. Quindi, il numero totale di cellule in una persona è di 1013, dati questi numeri la probabilità di sviluppare un tumore appare molto bassa, cioè 1/1029.

Perché il tumore è una malattia così diffusa? Perché le prime mutazioni avvengono a carico proprio dei meccanismi regolatori della proliferazione, aumentando la proliferazione, assistiamo ad un'espansione della popolazione cellulare, per cui, è più facile che in una popolazione più ampia avvengono delle mutazioni. Inoltre, molte di queste mutazioni che avvengono per prime nella cellula normale in trasformazione in cellula tumorale, diminuiscono la stabilità del genoma, rendendo le mutazioni successive più facili. Quindiil cancro è caratterizzato da un cambiamento, da un danno a livello del DNA. Ma molti agenti responsabili di questo danno al DNA sono di natura ambientale, soltanto una minoranza è di natura e genetica. Quando il DNA viene danneggiato, se la cellula è in un buono stato di salute riesce a riparare il danno al DNA e a rimanere una cellula normale, se funzionano i principali meccanismi di morte, quando il danno non riesce ad essere riparato, la cellula muore per apoptosi. Quando invece la riparazione fallisce perché ci sono alterazioni a carico ad esempio: degli enzimi che regolano proprio la riparazione del DNA, allora la cellula subisce le prime trasformazioni verso la via neoplastica.I geni che maggiormente sono trovati mutati nei tumori sono: gli oncogeniche in condizioni normali spingono la cellula a replicarsi quando c'è necessità, quando ad esempio: si devono riparare tessuti. Nel caso di un tumore, questi geni hanno un guadagno di attività, cioè non si spengono alla fine dello stimolo replicativo; oppure gli oncosoppressori. Gli oncosoppressori generalmente sono quelli deputati a spegnere l'attività replicativa della cellula quando questa ha raggiunto il suo scopo, quindi gli oncosoppressori spesso sono mutati con perdita di attività nei tumori.I geni per la riparazione del DNA sono spesso trovati alterati nelle cellule tumorali, con perdita di attività. I geni coinvolti nella morte cellulare per apoptosi; essa è un meccanismo di suicidio che si innesca nella cellula quando questa è danneggiata e può provocare quindi danni maggiori all'organismo. Molti di questi geni dunque, nei tumori perdono la loro attività, quindi le cellule tumorali non sono più soggette ad andare incontro a morte, se pure alterate (geni apoptociti). Anche i geni autofagici è stato osservato essere coinvolti nei processi di trasformazione cellulare, l'autofagia infatti è un meccanismo di sopravvivenza che le cellule mettono in atto in presenza di uno stimolo dannoso, quando questi geni perdono o guadagnano attività possono indurre alterazione nei meccanismi di sopravvivenza, e che spesso sono trovati alterati proprio nelle cellule cancerose. Anchealtri geni possono essere determinanti per l'attività di un tumore, per esempio: geni coinvolti nella risposta del sistema immunitario che sappiamo avere un ruolo molto importante, sia nella nascita che nello sviluppo di un tumore, e geni che codificano per proteine modificando l'adesione cellulare ai tessuti circostanti. Questo tipo di geni, se alterati, possono influenzare le capacità invasive e metastatiche di una cellula tumorale.

L'eredità ha un peso molto basso nella genesi dei tumori, si pensa che soltanto tra l'1% ed il 5% di tutti i tumori abbiano un substrato ereditario. Nei tumori con substrato ereditario le mutazioni sono costitutive, quindi sono presenti in tutte le cellule dell'individuo e vengonotramandate di generazione in generazione. La loro presenza può facilmente essere individuata analizzando il DNA che può essere isolato da cellule del sistema del sangue periferico con un semplice prelievo, quindi in questo caso, se l'individuo nasce con un patrimonio genetico già alterato, questo rende più elevata la probabilità di sviluppare specifici tumori nel corso della propria esistenza. Infatti una cellula deve accumulare molte mutazioni genetiche prima di diventare una cellula tumorale. Tuttavia per questi individui che presentano delle anomalie genetiche ereditate, sarà sufficiente un numero inferiore di mutazioni per sviluppare il tumore. Le forme tumorali ereditarie hanno delle caratteristiche specifiche: generalmente un elevato numero di persone è affetta dallo stesso tumore nel ramo della famiglia.

Generalmente questi tumori sono caratterizzati da un esordio precoce, facciamo alcuni esempi tra quelli più conosciuti: sappiamo che alcuni tumori della mammella e dell'ovarico per una percentuale stimata che va tra il 5% ed il 10% sono dovuti alla mutazione del gene BRCA1-BRCA2-PALB2. In particolare, il gene BRCA2, sembra essere legato al carcinoma mammario che è una forma molto rara negli uomini. Esistono altre forme anche meno note di tumori su base ereditaria,Il melanoma familiare ad esempio, che è responsabile del 10-12% dei casi totali di melanoma, e in questo caso viene ereditato con modalità autosomica dominante; il cancro del colon-retto, legato alla sindrome di Lynch e in cui possiamo vedere i geni che sono coinvolti nella predisposizione a questo tipo di tumore;la sindrome di Li-Fraumeniche è una malattia rara, anche questa a trasmissione genetica dominante, che predispone a diverse patologie tumorali, quali gli osteosarcomi, i sarcomi dei tessuti molli, oltre ai tumori della mammella, alle leucemie, ai linfomi.

Questo testo è estratto dal nostro video-corso ECM Fad Medicina di genere: oltre la pillola rosa e la pillola blu, ha come scopo quello di informare e permette di approfondire tematiche legate al corso.

Estratto della lezione della dott.ssa: Paola MATARRESE

Paola Matarrese
Ricercatore del Centro di Riferimento per la Medicina di Genere dell'ISS
Istituto Superiore di Sanità, Roma
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