SARS COV 2: caratteristiche molecolari e meccanismi di replicazione virale

Salve, sono Gian Maria Fimia, sono professore ordinario di biologia applicata presso il Dipartimento di Medicina Molecolare dell'Università La Sapienza di Romae ho il mio gruppo di ricerca presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani. Oggi il mio obiettivo è quello di illustrarvi quali sono le caratteristiche molecolari ed i meccanismi di replicazione virale del virus Sars Cov-2 con l’obiettivo di fornire le basi molecolari per comprendere poi quali siano le cause della patogenesie della capacità di questo virus di sfuggire alla risposta immune. Iniziamo inquadrando questo virus da un punto di vista di  classificazione, quindi Sars Cov-2 sta per coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave.

Questo virus appartiene all'ordine dei nidovirus che contiene la famiglia dei coronavirus, questa famiglia di virus è divisa in quattro generi nominabili Alfa, Beta, Gamma e Delta, il Sars Cov-2 appartiene al genere Beta. Come vedete dalla diapositiva ci sono  sette coronavirus che sono possono infettare l'uomo, quattro di questi che vedete elencati il 229E, OC43 , HKU1 e NL63 sono virus già noti da diverso tempo e causano soltanto dei raffreddori nell'uomo, sono più o meno responsabili del 10- 30% dei comuni raffreddori. D’altra parte oggi invece conosciamo tre altri coronavirus che infettano l’uomo, che sono il Sars Cov, il Mers Cov e il Sars Cov-2 e questi invece sono responsabili di polmoniti acute e severe. Approfondiamo un attimo cosa sono questi tre coronavirus più gravi, il virus Sars  è comparso nel 2002 e ha causato più o meno 8000 infezioni e 700 morti, questa infezione è poi scomparsa, il virus Mers che invece prende il nome dal paese dove è stato identificato, nel Middle East, ha causato nell’anno 2011 2500 casi e 876 morti, li l'infezione non è completamente scomparsa ma rimane a livelli estremamente limitati. Il Sars Cov-2, di cui ci occuppiamo oggi, ha causato più di 26 milioni di infezioni e ad oggi più di 860000 morti.

Quello che è noto, è che tutti e tre questi virus originano dal pipistrello, quindi sono virus che normalmente infettavano il pipistrello e poi non direttamente, almeno per quello che riguarda il Sars Cov e Mers Cov, sono arrivati all'uomo. Per il Sars Cov è passato per un piccolo animale carnivoro chiamato Zibetto, mentre il virus Mers è passato invece per i dromedari. Ad oggi invece non è ancora chiaro quale sia, se ci sia stato, un animale intermedio che ha trasmesso il Sars Cov-2 dal pipistrello all'uomo, e questo è ancora oggetto di studi. Questa  è una diapositiva che invece serve a illustrarvi un pochino come sì sono evoluti questi coronavirus, si pensa che ci sia stato un coronavirus che è comparso o nei pipistrelli o negli uccelli e poi quello dei pipistrelli ha dato vita ai due generi Alfa e Beta in cui sono presenti anche i virus che infettano l'uomo, mentre i generi Gamma e Delta sono presenti negli uccelli e possono essere anche trasmessi ad altri animali come cetacei o altri tipi di mammiferi. La cosa importante da sottolineare è che il virus Sars Cov-2 ha un identita di sequenza molto elevata come il virus Sars che era comparso nel 2002, ma la sua più alta  identità di sequenza è con un coronavirus identificato nei pipistrelli denominato RAPC13, in questo caso l'identità di sequenza sale al 96%.

Un altro dato importante da sottolineare è che, studi svolti in Cina hanno identificato più di 500 tipi di coronavirus presenti nei pipistrelli, questo ci dice che c'è un'alta probabilita che  anche in futuro altri coronavirus possano fare un salto di specie e poter infettare l'uomo. Quello che affronteremo adesso è, come è fatto il virus, quindi parleremo inizialmente della struttura del virus Sars Cov-2, il virus ha un diametro approssimativamente di 125 nanometri, contiene all'interno un genoma costituito di RNA di 30 chilobasi che, come vedremo anche il seguito, è una lunghezza notevole per un  virus RNA, questo genoma RNA è a singolo filamento a polarità positiva, ovvero che l’ RNA può essere direttamente tradotto, quindi direttamente utilizzato una volta che il virus entra all'interno della cellula. Nella diapositiva  vedete come sono organizzate le proteine virali che costituiscono il virus, quindi all'interno l’RNA virale è legato a una proteina chiamata nucleoproteina che lo organizza in una struttura ad elica. Il capside del virus prende contatto con un rivestimento fatto da membrane prese dalla cellula ospite, poiche il virus non è in grado di produrre membrane, e in questo rivestimento di membrana sono presenti  altre tre proteine del virus. Sono presenti la proteina Spike, che da questa forma tipica a corona quindi con queste protrusioni che vedete sulla destra nella microscopia elettronica, che sono appunto il motivo per cui questi virus vengono chiamati i coronavirus, e vedremo essere la proteina importante per l'adesione del virus alla cellula da infettare. In più troviamo due proteine di membrana inserite all'interno della membrana che circonda il capside, queste sono la proteine E e la proteina M, queste sono due proteine molto importanti per la formazione della particella virale e in particolare nel riquadro in basso potete vedere come la proteina M sia fondamentale per poter legare il complesso ribonucleoproteico formato dalla nucleoproteina con l’ RNA virale, quindi è quella che permette di far entrare all'interno della particella virale il genoma e poter poi generare una nuova particella virale funzionante.

Oggi andremo a illustrare tutto ciò che è noto per quello che riguarda le modalità d’infezione, quindi come il virus riesce ad entrare all'interno della cellula e come riesca a esprimere le sue proteine e a replicare il suo genoma, come riesca a formare nuove particelle virali. Allo stesso tempo quello che deve poter saper fare questo virus è ovviamente inibire tutte quelle che sono le risposte antivirali che la cellula attiva quando sente che c’è un virus all'interno e quindi daremo degli esempi di come questo virus sia in grado appunto di bloccare questa risposta antivirale e poter quindi portare a termine una infezione produttiva. è importante sottolineare come quello che vi mostrerò oggi è in gran parte dedotto da studi precedenti che sono stati effettuati sul virus Sars e sul virus Mers e, in questo periodo di grande attivita di ricerca scientifica, queste nozioni sono in corso di validazione anche nel virus Sars Cov-2. Quindi dove ci sono delle diversità rispetto a quello che è gia noto per i virus precenti andrò a sottolinearle per farvele notare. 

Questo testo è estratto dalla video lezione del prof. Gian Maria Fimia, dal corso FAD ECM "The Day After - Parte 2" in uscita a novembre.

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