Le basi delle differenze di genere in oncologia

Buongiorno a tutti, sono la Dott.ssa Alessandra Carè e mi occupo di medicina di genere.

Oggi in particolare e parleremo delle differenze di genere evidenziabili nel cancro.

Rapidamente vi cito una definizione di medicina di genere: lo studio dell'influenza delle differenze biologiche definite dal sesso e le differenze socio-economiche e culturali definite dal genere, sullo stato di salute di malattia di ogni persona. Infatti molte malattie comuni a uomini e donne presentano differenze nell'incidenza; nei sintomi; nella gravità; nella risposta alle terapie; nelle reazioni avverse ai farmaci; e ovviamente, ancora più importante, nella sopravvivenza. La medicina di genere quindi è una nuova dimensione, da considerare in tutte le discipline mediche, volta a garantire la cura più appropriata per ciascuno di noi, sia uomini che donne. Quindi va puntualizzato il fatto che la medicina di genere non è solo la salute della donna, ma si vuole occupare ditutte le differenze tra uomini e donne nella fisiologia e nella patologia; a tutte le età: dal bambino all'anziano.Quindi fare medicina di genere vuol dire promuovere la ricerca sulle differenze, sia nelle cellule, quindi attraverso studi di laboratorio; sia nei modelli animali; e ancor di più, neglistudi clinici. Inoltre vogliamo monitorare le differenze e le similitudini sesso-dipendenti proprio per andare a capire la quantità dei dati fino ad oggi ottenuti(che non hanno tenuto conto della medicina di genere) che sia ancora valida; e la quantità invece da rivedere. Le tappe necessarie per andare dal bancone del laboratorio al letto del paziente sono numerose; la medicina sperimentale infatti si occupa degli studi in vitro, generalmente su linee cellulari stabilizzate o su cellule fresche prelevate da pazienti e tenute in coltura per qualche tempo. Abbiamo poi gli studi pre-clinici su modelli animali che rappresentano uno step al momento indispensabile prima del passaggio agli studi clinici per i Trial di fase 1,2,3 fino all'eventuale commercializzazione di un nuovo farmaco.

La memoria delle cellule. Anche le cellule, come dicevamo prima,hanno un sesso. Purtroppofino ad oggi non abbiamo preso in considerazione queste differenze e tanti dati ottenuti in laboratorio, si sono basati sull'utilizzo di linee cellulari stabilizzate, cresciute e passate da un laboratorio all'altro per più di 50 anni.Certamente questo modello cellulare non è rappresentativo delle differenze associate al sesso. Cellule primarie invece ottenute da pazienti o anche da donatori sani, per un certo numero piuttosto piccolo: 10, al massimo 20 passaggi in coltura di laboratorio, sono rappresentative del loro sesso di origine; si ricordano quindi da dove sono venute, e sono in grado di dimostrare quelle che sono le differenze tra i due tipi cellulari.Infatti è stato visto attraverso dei test di laboratorio che le cellule femminili sono in grado, più delle cellule maschili, di predisporre dei meccanismi di protezione nelle situazioni di stress, nelle quali, invece, le cellule maschili più facilmente vanno incontro a morte.

Già da molti anni,“Food and Drug Administration” e “National Institutes of Health”negliStati Uniti, hanno dato chiareindicazionirispetto ad unacorretta pianificazione degli studi negli animali, invitandoli ad includere numeri bilanciati dei due sessi.Purtroppo ad oggi il suggerimentonon è stato tenuto in grande considerazione, infatti come si vede dall’analisi di più di 15000 lavori pubblicati in circa vent'anni, nella maggioranza dei casi, il sesso degli animali non era neanche riportato nei lavori,in generaleveniva usato solo uno dei due sessi e solo nel 10% venivano usati animali maschi e animali femmine.Ad aggravare questo tipo di scelta c'è il fatto che,a seconda dell'ambito dello studio, si preferiva usare un sesso piuttosto che l'altro, ad esempio:negli studi del sistema cardiovascolare venivano utilizzati più animali maschi;e viceversa,negli studi sulle patologie infettive, utilizzavano più animali femmine e questo contribuisce ad aggravare i risultati non ottimali, in quanto, come sappiamo ormai abbastanza bene, il sistema immunitario femminile è in grado di rispondere meglio del sistema immunitario maschile agli agenti infettivi,equindi l'utilizzo solo di animali femmine può non essere rappresentativo, i risultati possono non essere trasferibili agli animali maschi, e in prospettiva agli uomini.Ancor più il problema va evidenziatonegli studi clinici.infatti anche in questo caso,l’arruolamento di uomini e donne è ben lontano dall'essere bilanciato. Inizialmente le donne sono state in qualche modo “protette” non essendo inserite negli studi clinici, maa posteriori si è visto che poi dato che i farmaci vengono presi anche dalle donne, questo tipo di politica non pagava, dunque: in effettile donne vanno incontro a più effetti avversi in seguito alla somministrazione dei farmaci, rispetto agli uomini.Questolavororappresentato nella slidedescrive i risultati di 60 trial clinici terminati nel 2016.Esso riporta un dato che ci dice quanta strada ci sia ancora da fare visto chesolo il 41% degli studi includeva anche le donne, e non è rappresentata una motivazione per questo tipo di scelta;nel 57% degli studi che pur includevano un certo numero di donne, non veniva effettuata poi un'analisi separata tra i due sessi.

Passiamo al Focus della nostra storia di oggi.

Il processo di trasformazione di una cellula normale verso una cellula neoplastica avviene in vari modi e attraverso varie tappe.Infattila cellula normale è in grado di rispondere a eventuali danni conseguenti agli agenti ambientali, per es.: attraverso meccanismi di riparazione del DNA; solo quando il numero di mutazioni, per es.: va superando un certo limite, i meccanismi di riparazione falliscono, si attivano geni con funzione pro-tumorale e si inattivano geni con funzione invece antitumorale, ci troviamo di fronte allo sviluppo di una neoplasia.Come ormai è evidente,oggi il cancro è un insieme, fino a tempo fa si pensava a circa 200 malattie, in realtà sono molto di più, perché all'interno della stessa forma tumorale siamo in grado di evidenziare moltissimi sottotipi, e dipende dal mancato equilibrio tra proliferazione cellulare; differenziamento; morte e sopravvivenza delle cellule.Solo una piccola quota di tumori è ereditaria,sono queitumori generalmente ad esordio precoce e che si presentano in un numero elevato di persone all'interno della stessa famiglia.Un caso ben noto ormai è quello dellemutazioni dei geni brca1 e brca2chesono associati ad una forte predisposizione per l'insorgenza di tumore ovarico e tumore della mammella.La stragrande maggioranza, quindiil 90%-95% dei tumori dipende invece da altri fattori,principalmente li conosciamo:il fumo; l'alimentazione; le radiazioni; gli inquinanti ambientali;alcuni di questi sonoaccertati in associazione allo sviluppo tumorale;sono alcuni angenti chimici, come ad es.:formaldeide e benzene associati al rischio di leucemia; alcuni angenti biologici: i virus dell'epatite B e C o il papilloma virus; e una serie di abitudini, quali: l'abuso di alcool o il fumo di tabacco,come si vede dallo schema,sono associati all'insorgenza di numerosi tipi di cancro. L’invecchiamento è anche un fattore determinante nello sviluppo del cancro,infatticon l'avanzare dell'età, l'incidenza dei tumori aumenta in modo evidente,e questo perché,da un lato si accumulano nel nostro organismo i fattori cancerogeni; dall'altro diminuiscono le capacità di difesa del sistema immunitario e diminuiscono i meccanismi di riparazione presenti nel nostro organismo.Tra l'altro, come abbiamo visto di recente,l'Italia sta invecchiando, e quest'anno per la prima volta, le persone con più di 60 anni hanno superato i giovani al di sotto dei 30 anni. Questo ci fa pensare che vedremo gli effetti dell'invecchiamento sempre più,in particolare queitipi tumorali che hanno dei picchi di insorgenza nell’età più avanzata. Questo non significa che i bambini siano esenti purtroppo da questa patologia, perché esistono delle forme tumorali che insorgono in età giovanile.Questograficomostra l'insorgenza in bambini da 0 a 14 anni, e mostra come praticamente tutti i tipi tumorali qui descritti sianopresenti, e abbiano una prevalenza maggiore, nel sesso maschile, con l'eccezione del carcinoma renale che invece è prevalente nelle bambine. Differenze tra maschi e femmine sono presenti già alla nascita a livello di malformazioni, in generale, per quanto riguarda i tumori, i maschi sono più vulnerabili delle femmine, esistono poi dei casi particolari, eclatanti, di differenze: il tumore dell'esofago e linfoma di Hodgkin chenel rapporto tra maschi e femmine hanno un valore di 3,7 e 2,6. Per quanto riguarda invece il carcinoma della tiroide,assistiamo al fenomeno opposto: è molto più frequente nelle bambine, diciamo chela quota di prevalenza è doppia. Le principali cause di morte in Italiaci indicano quindi che, considerando i tumori come causa principale di morte, la frequenza è superiore negli uomini rispetto alle donne. Nel corso della vita, in media, un uomo su due; ed una donna su tre, hanno la probabilità di ammalarsi di tumore, e successivamente, un uomo su tre; e una donna su sei, ha la probabilità di morire a causa di un tumore. Come è evidenziato da questo grafico, esistono delle differenze nel numero di casi tra uomini e donne particolarmente evidenti dopo i 55-60 anni,in generale, nel corso della vita, in media un uomo su due; e una donna su tre, avranno la probabilità di ammalarsi di tumore; e un uomo su 3, ed una donna ogni 6, avranno la probabilità di morire a causa di questo tumore. Abbiamo qui una interessante review che riporta i dati relativi al dimorfismo sessuale nel cancro a livello mondiale, e ci mostra anche in questo caso come, sia l'incidenza delle patologie che la mortalità delle patologie, siano superiori negli uomini rispetto alle donne, l'unica eccezione evidente è il carcinoma della tiroide, decisamente più frequente nelle donne, ma questa differenza si va poi ad appiattire quando andiamo a valutare la mortalità.

Questo testo è estratto dal nostro video-corso Fad Genere, Sesso e Salute ha come scopo quello di informare e permette di approfondire tematiche legate al corso.

Estratto dalla video lezione della dott.ssa: Alessandra CARÈ

Alessandra CARÈ
Direttore del Centro di Medicina di Genere, ISS, Roma
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