Biomarcatori nella medicina di genere

Cosa si intende per biomarcatore?

Un biomarcatore è una misura oggettiva di processi biologici e patologici che possono essere utilizzati per individuare il rischio di sviluppare una malattia e aiutare nella elaborazione della diagnosi e monitorare gli eventuali interventi terapeutici. Si tratta di alterazioni cellulari di carattere biochimico o molecolare misurabili nei tessuti umani, nelle cellule, nei fluidi e nei biofluidi. Per essere tale deve possedere delle caratteristiche specifiche, come ad esempio il non essere invasivo, consentire un’analisi piuttosto rapida, per quanto possibile ed essere a basso costo.

Qual è il valore dei biomarcatori?

I biomarcatori forniscono un approccio dinamico e potente utile al fine della comprensione di quello che è l'ampio spettro delle varie patologie e quindi delle loro applicazioni nell’ambito dell’epidemiologia osservazionale e analitica, degli studi clinici randomizzati, degli screening e delle diagnosi e prognosi. La ricerca dei biomarcatori, quindi, include diversi ambiti della ricerca dalla biochimica alla genetica, dalla genomica alla tomografia strutturale e funzionale.

Il ruolo dei biomarcatori è quello di cercare di delineare, nella maniera quanto più netta possibile, quelli che sono gli eventi che intercorrono tra l'esposizione a un agente eziologico e conseguente stato di malattia, e hanno la potenzialità di rendere identificabili ‘i primi eventi’ nella storia naturale della malattia, riducendo significativamente un’errata diagnosi clinica. Possono fornire una visione della progressione di una malattia, della sua prognosi e/o della risposta alla eventuale terapia.

Esistono essenzialmente due classi di biomarcatori: i marcatori/disposizione, utilizzati per la prevenzione del rischio, e i marcatori di malattia, legati ai biomarcatori prodromici, che consentono la diagnosi precoce della malattia, fornendo utili informazioni biologiche, necessarie per la diagnosi. 

Il loro potenziale utilizzo riguarda l'identificazione di individui in fase preclinica, la riduzione dell’eterogeneità della malattia negli studi clinici epidemiologici, l'analisi della storia naturale della malattia e la sperimentazione clinica.

Il principale beneficio dello screening effettuato tramite biomarcatori di malattia è la prevenzione primaria (prima della comparsa dei sintomi) ma anche la prevenzione secondaria (la diagnosi precoce). Purtroppo nell'impiego dei biomarcatori, come i biofluid, sorgono eventuali problematiche che sono state ben identificate. Esiste infatti una variabilità interindividuale e intraindividuale. La prima interindividuale può derivare da un’esposizione esterna differenziale o dalle diverse modalità di metabolizzazione della tossina da parte di eventuali soggetti, in quanto individui esposti alla stessa sostanza chimica potrebbero differire nella loro capacità o incapacità di metabolizzare l’agente.

La variabilità individuale può essere causata da variazioni del personale di laboratorio, diverse metodologie di laboratorio, differenze nello storage e nelle procedure di trasporto, ma può essere attribuita anche a diversi fattori (ad esempio una diversa dieta seguita dal paziente da quella di altri soggetti oppure le caratteristiche personali del soggetto in esame). 

I parametri importanti per misurare la validità di un buon biomarcatore riguardano la buona capacità di individuazione della ricerca clinica e che quindi abbia una buona sensibilità nel nel riconoscere la presenza della malattia in pazienti realmente malati.

La specificità si definisce nella capacità di un biomarcatore di riconoscere i soggetti malati dai soggetti sani. i due criteri di valutazione vengono calcolati mediante formule riportate e che vediamo in questa slide. Questa sensibilità è data dalla percentuale dei soggetti malati che risultano positivi al biomarcatore, e quindi definiti come veri positivi, moltiplicando per 100 e dividendo per la sommatoria tra i veri e i falsi negativi, localizzando in questo modo il totale dei malati.

La specificità, invece, che è sempre riportata in percentuale riguarda i soggetti sani negativi, che sono dati dal rapporto tra i veri negativi. Per “veri negativi” s’intendono i pazienti i cui risultati del test risultano negativi. Moltiplicando per 100 il numero di questi pazienti, diviso la sommatoria dei veri negativi più i falsi positivi, si ottiene il totale di pazienti sani.

Un altro parametro è il valore predittivo di un marcatore che si definisce come il numero possibile di risultati veri positivi sul totale dei casi positivi veri e falsi che vengono riscontrati in una popolazione non selezionata. 

La distinzione tra risultati negativi e positivi richiede la definizione di una soglia di normalità, detta anche cut-off, che viene ottenuta valutando i risultati ottenuti nella popolazione normale di riferimento.

Per quanto riguarda la distribuzione è presente un grafico che ci fa vedere i non malati e i malati, i veri negativi e veri positivi, cioè il cut-off, che seleziona perfettamente sull'asse delle ascisse il la zona di normalità.

Purtroppo nei test reali, non si ottiene questo risultato, ma si verifica una sovrapposizione più o meno ampia delle due distribuzioni. Questo impedisce di individuare sull'asse delle ascisse un valore di cut-off che consentA di azzerare sia i falsi positivi che i falsi negativi. Aumentando il valore di cut-off, aumenta il numero dei falsi negativi e aumenta la specificità del test; mentre diminuendo il valore del cut-off, aumentano i falsi positivi, accrescendo la sensibilità del test e sminuendo la specificità del biomarcatore.

Dove individuiamo questi marcatori?

I marcatori li ritroviamo in genere nei biofluidi, per la disponibilità limitata di campioni tissutali; quindi, per fare una diagnosi precoce, i biofluidi che forniscono un valido supplemento alle analisi cliniche, e maggiormente utilizzati, sono il liquido cefalorachidiano, il sangue e il plasma.

Il siero, e talvolta anche le urine e la saliva, sono spesso utilizzati per le analisi genetiche.

Una nuova prospettiva: la medicina di genere cerca di comprendere la patogenesi, e cerca quindi di prevenire, diagnosticare e curare le malattie comuni che incidono diversamente sull’uomo e sulla donna.

È possibile identificare differenze di genere tra i biomarcatori, elemento molto utile per terapie il più possibile personalizzate.

In questa tabella sono rappresentate quelle che sono le patologie che manifestano la differenza di genere, in particolare per quanto riguarda due ambiti: le malattie cardiovascolari e le malattie neurodegenerative. Per quanto riguarda le malattie cardiovascolari in Italia, il loro tasso di incidenza è stimato attraverso i dati di follow-up del Progetto Cuore, nato nel 1998 e coordinato dall'istituto Superiore di Sanità, i cui obiettivi mirano a stimare l'impatto delle malattie cardiovascolari e la distribuzione dei fattori di rischio nella popolazione.

 

Questo testo è estratto dal nostro video-corso ECM FadMedicina di genere: oltre la pillola rosa e la pillola blu, ha come scopo quello di informare e permette di approfondire tematiche legate al corso.

Estratto della lezione della dott.ssa: Annamaria CONFALONI

Annamaria CONFALONI
Primo Ricercatore ISS Roma
Istituto Superiore di Sanità, Roma
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